ИНСТРУКЦИЯ
По медицинскому применению препарата
ПРОГРАФ (PROGRAF)
РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР:
Капсулы: ЛС-000923 от 18.11.2005
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: ЛС-000922 от 18.11.2005
Торговое название препарата: ПРОГРАФ
Международное непатентованное название (МНН): Такролимус
Лекарственные формы:
- концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл;
Капсулы 0,5 мг; 1 мг; 5 мг
Капсулы:
Активное вещество:
|
Такролимус |
0,5 мг |
1,0 мг |
5,0 мг |
|
Вспомогательное вещество: |
|
|
|
|
Гидроксипропилметилцеллюлоза |
0,5 мг |
1,0 мг |
5,0 мг |
|
Натрия кроскармеллоза |
0,5 мг |
1,0 мг |
5,0 мг |
|
Лактоза |
62,85 мг |
61,35 мг |
123,60 мг |
|
Магния стеарат |
0,65 мг |
0,65 |
1,4 мг |
|
Состав капсулы: |
|
|
|
|
Титана диоксид |
0,338 мг |
0,395 мг |
0,564 мг |
|
Железа оксид желтый |
0,048 мг |
|
|
|
Железа оксид красный |
|
|
0,008 мг |
|
Вода очищенная |
4,2 мг |
4,2 мг |
6,0 мг |
|
Желатин |
23,414 мг |
23,405 мг |
33,428 мг |
Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке капсулы и «[f]607» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы – белый порошок.
Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы и «[f]617» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы – белый порошок.
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №4, корпус и крышечка непрозрачные серовато-красного цвета с надпечаткой красного цвета «5 mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы – белый порошок.
Фармакологическая группа: Иммунодепрессант Группы макролидов
Код АТЧ: L04AA05
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибрирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибрированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус является высокоактивным иммунносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хеллеров пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и y-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика
Абсорбция
Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.
Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:
|
Популяция |
Дозировка (мг/кг/сутки) |
Смах (НГ/МЛ) |
Тмах (час) |
Биодоступность (%) |
|
Трансплантант печени взрослого человека(равновесная концентрация) |
О,30 |
74,1 |
3,0 |
21,8 (±6,3) |
|
Трансплантант печени ребенка (равновесная концентрация) |
0,30 |
37,0(±26,5) |
2,1(±1,3) |
25±(20) |
После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации ПРОГРАФА достигались в течение 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность ПРОГРАФА понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Смах (50%) и увеличение tмах (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции ПРОГРАФА.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФА.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельно крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.
Распределение
Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатами печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммунносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изонзимом (CYP3A4).
Экскреция
После внутривенного и перорального введенеия такролимуса,меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизменного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до злиминации. Основным путем злиминации является желчь.
Показание к применению
Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания
Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам. Известная гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогеннизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно связанным компонентам.
Способ применения и дозы
ПРОГРАФ можно применять как перорально, так и внутривенно. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Дозировку ПРОГРАФА необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.
ПРОГРАФ капсула по 0,5 мг/ ПРОГРАФ капсулы по 1 мг/ ПРОГРАФ капсулы по 5 мг
Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).
Для достижения максимальной асборбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или 2-3 часа после приема пищи.
Рекомендации по дозировке
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия – взрослые
Пероральную терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозировки 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенную терапию необходимо начать с дозировки 0,01-0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде внутривенноц инфузии в течение 24 часов.
Первичная иммуносупрессия – дети
Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/сутки следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/сутки, в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Поддерживающая терапия – взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозировки ПРОГРАФА обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив ПРОГРАФ в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармококинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата. Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Лечение отторжения – взрослые и дети
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы ПРОГРАФА.
Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости
корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с терапии циклоспарином: сопутствующее применение циклоспарина и ПРОГРАФА может увеличить период выведения циклоспарина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспарина на терапию ПРОГРАФОМ. Лечение ПРОГРАФОМ следует начинать после оценки концентраций циклоспарина в крови больного и клинического состояния
пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспарина в крови больного. На практике лечение ПРОГРАФОМ начиналось через 12-24 часа после прекращения применения циклоспарина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной имунносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей). После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспарина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови
В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как ПРОГРАФ является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплатационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммунносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.
Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.
В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10-20нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5-15 нг/мл, как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.
Беременности и лактация
Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения ПРОГРАФА у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие ПРОГРАФ, не должны кормить ребенка грудью.
Побочное действие
Многие из НЛР, заявленные ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития НЛР ниже, чем при внутривенном введении. Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития:
Очень часто (>1/100; часто (>1/100, <1/100); не часто (>1/100,<1/100); редко ( >1/1000, <1/1000); очень редко ( <1/10000, в том числе единичные случаи).
Сердечно-сосудистая система
Очень часто: гипертония
Часто: гипотония, тахикардия, сердечные аритмии, нарушения проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевания сосудов.
Не часто: отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гепертрофия миокарда, остановка сердца.
Заболевания ЖКТ и печени
Очень часто: диарея и тошнота и/или рвота
Часто: дисфункция ЖКТ (например, диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения веса и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевание желчных путей и желчного пузыря.
Не часто: асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит
Редко: печеночная недостаточность
Кровь и лимфатическая система
Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения коагуляции
Не часто: недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромболитическая микроангиопатия
Почки
Очень часто: нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови)
Часто: поражение ткани почек, почечная недостаточность
Не часто: протеинурия
Метаболизм и электролиты
Очень часто: гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет
Часто: гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация
Не часто: гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипокликемия
Мышечно-скелетная система
Часто: судороги
Не часто: миастения, заболевания суставов
Нервная система/система чувств
Очень часто: тремор, головная боль, бессонница
Часто: нарушения чувствительности (например, парастезия), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружения, возбуждение, нейропатия, судороги, раскоординированность, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия
Не часто: гепертония, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота
Очень редко: слепота
Система дыхания
Часто: нарушение респираторной функции (одышка), плевральный выаот
Не часто: ателектазия, бронхоспазм
Кожа
Часто: зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность
Не часто: гирсутизм
Редко: синдром Лайэлла
Очень редко: синдром Стивенса-Джонса
Смешанные проявления
Очень часто: локализованная боль (например, артралгия)
Часто: жар, перефирический отек, астения, нарушения мочеиспускания
Не часто: отечность и др нарушения со стороны гениталий у женщин
Новообразования
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе и развитие вирус Эпштейн-Барр-ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Реакции гиперчувствительности
У пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические реакции
Инфекции
У пациентов, принимающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться в течене ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
В редких случаях наблюдалось развитие гепертрофии желудочка или гепертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь, в основном, у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни.
Другими факторами, повышающие риск развития таких клинических состояний, являлись: ранее существующее заболевание сердца, применения кортикосиероидов, гипертония, дисфункция почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.
Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получивших ПРОГРАФ, отмечено развитие EBV лимфопроферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию ПРОГРАФОМ, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию ПРОГРАФОМ, запрещено применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV -серо-негативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения ПРОГРАФА необходимо серологическое определение вируса EBV-вируса).
Передозировка
Клинические опыт лечения передозировки – ограничен. Отмечены несколько случаев случайно передозировки, при этом наблюдались симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина, и увеличение уровней
аланин амминотрансферазы.
Специфический антидот к ПРОГРАФУ отсутствует. Если развилась передозировка, надо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.
В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или при прием адсорбентов (активированный уголь).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Фармакокинетические взаимодействия
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночными микросомальным цитохромом Р.4503А4 изоэнзиомом (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и т.о., повлиять на метаболизм этих лекарств (например, кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностьтю к белкам крови (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты)
Фармакодинамические взаимодействия
Сопутствующее применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир и ацикловир).
Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиеммии, или может усилить ранее существующую гиперкалиемилию, следует избегать:
-избыточного приема калия, или
-применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, или спиронолактон)
Другие взаимодействия
В ходе применения такролимуса, вакцины могут обладать меньшей эффективностью, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически важные взаимодействия
Следующие взаиможействия такрлимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченный звездочкой, потребуют изменения дозиролвки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.
Следующие препараты ингибрируют CYP3A4, и было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови:
-Кетоконазол*, флюконазол*, интраконазол*, клотримазол, вориконазол*
-нифедипин, никардипин
Эритромицин*, кларитромицин, джозамицин
-игибиторы ВИЧ протеаз
-даназол, этинилэстрадиол
-омепразол
-антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем
-нефазодон
Следующие препараты ингибрируют CYP3A4, и было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови:
-рифампицин* (рифампин)
-Фенитоин*
-фенобарбитал
-зверобой продырявленный
Такролимус повышел уровень фенитоина в крови.
Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такроимусом:
-Амфотерицин В
-Ибупрофен
Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергетические/аддитичные эффекты. По этим причинным не рекомендуется комбинированное применение циклоспарина и такролимуса при назначении пациентам, которые ранее получали циклоспорин.
Взаимодействие с пищей
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибрирования активности CYP3A4
Потенциальный взаимодействия
Вещества, ингибрирующие систему цитохрома Р-450 3А.
На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные игибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифкен, (триацетил), олеандомицин, верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р-450 3А.
Карбамазепин, метамизол, и изониазид
Ингибрирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р-450 А3, других веществ
Т.к. такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах по защите от беременности.
Влияет на способность управления автомобилем и работы с механизмами
Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых взаимодействие может усиливаться при одновременном применении ПРОГРАФА с алкоголем. В ходе первоначального периода после проведения трансплантации необходимо осуществить рутинный мониторинг следующих препаратов: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков плазме крови.
Как и при применении других иммунносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
ПРОГРАФ, капсулы по 0,5 мг/ПРОГРАФ капсулы по 1 мг/ПРОГРАФ капсулы по 5 мг
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.
Капсулы по0,5 мг, 1 мг, 5 мг
По 10 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля. По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по применения в картонной пачке.
ПРОГРАФ, капсулы по 0,5 мг/
Капсулы в алюминиевой блистерной упаковке: 2 года
Срок годности после вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета): 1 год
ПРОГРАФ капсулы по 1 мг/ПРОГРАФ капсулы по 5 мг
Капсулы в алюминиевой блистерной упаковке: 3 года
Срок годности после вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета): 1 год
Препарат не следует применять после срока годности, указанного на упаковке.
ПРОГРАФ, капсулы по 0,5 мг/ПРОГРАФ капсулы по 1 мг/ПРОГРАФ капсулы по 5 мг
В сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 С.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту врача
Производитель
«Фуджисава Гмбх», Германия
Произведено «Фуджисава Ирланд Лтд», Ирландия
Киллорглин, Графство Керри, Ирландия
Кепу Country Killorglin, Ireland